Аутоиммунные заболевания

Эта статья — часть материалов: факультета Медицина, курса «Иммунология и аллергология»

Суть аутоиммунных болезней

Аутоиммунитет - явление потери естественной толерантности организма по отношению к собственным антигенам. В результате этого иммунные механизмы начинают разрушать собственные клетки организма.

Аутоиммунные заболевания наблюдаются во всех медицинских специальностях, поскольку собственный иммунитет организма может поражать любые ткани и органы.

Развитие иммунитета может быть как первичным (быть первопричиной развития болезни) либо вторичным (является следствием заболевания, обычно хронического, и фактически поддерживает его развитие). У одного больного может быть несколько аутоимунных патологий.

Следует заметить, что аутоантитела в норме присутствуют в небольшом количестве в крови человека и участвуют в нормальных физиологических процессах, таким образом, аутоиммунное заболевание - это ситуация, когда аутоантитела или клеточные аутоиммунные процессы вызывают патологический процесс.

Необходимо различать аутоиммунные заболевания, которые происходят под действием какого-то агента (например, в результате принятия лекарства) - такие быстро проходят, как только агент перестал действовать; и хронические аутоиммунные заболевания, которые в состоянии сами себя поддерживать в организме. Хронические заболевания могут быть тяжелыми, трудно излечимыми, и приводить к инвалидизации или смерти больного.

Теории возникновения аутоиммунных заболеваний

Теория расстройства иммунологической регуляции. Предполагает, что снизились количество или функции каких-то клеток, отвечающих за подавление иммунного ответа - либо Т-супрессоров, либо Т-хелперов, либо нарушена продукция цитокинов этими клетками.
Теория "запретных" клонов. В тимусе и костном мозге по каким-то причинам не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что приводит к агрессии против собственных тканей.
Теория секвестрированных антигенов. Ряд тканей организма защищены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). Поэтому при формировании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток иммунные клетки воспринимают их как чужих и начинают иммунную реакцию.
Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий (теория Эрне). Предполагает, что регуляция иммунной системы осуществляется в основном антииммуноглобулинами. Соответственно нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий приводит к аутоиммунным заболеваниям.
Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Многие вещества (например, некоторые антибиотики, вирусы, ферменты бактерий и т.п.) могут индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая приводит к их пролиферации и продукции антител. Если активированы В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возникают аутоиммунные заболевания.
Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов. Суперантиген активирует лимфоциты независимо от их антигенной специфичности, что приводит к активации также и аутореактивных лимфоцитов. Подобные антигены производятся рядом бактерий.
Теория генетической предрасположенности. Подозреваются шесть генов, расположенных на разных хромосомах. В частности, аутоиммунные заболевания ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Кроме того, широко известен тот факт, что женщины подвержены аутоимунным заболеваниям чаще, чем мужчины (например, по системной красной волчанке в 6-9 раз чаще). Обычно в теориях генетической предрасположенности считается, что эту предрасположенность должен активировать какой-либо микроорганизм.

Принципы диагностики

Диагностика специфических аутоантител;
Диагностика клеточной сенсибилизации (РБТ и тест ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
Определение HLA-фенотипа;
Диагностика уровня гамма-глобулина (при аутоимунных повышенный)
Диагностика повышения иммунорегуляторного индекса;
Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
Определение отложений иммунных комплексов в пораженных тканях;
Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей.

Органоспецифические аутоиммунные заболевания

Известными примерами являются аутоимунные тиреодиты и тимиты, обычно рассматриваются в эндокринологии, хотя имеют иммунологическую природу. Бывают аутоиммунные поражения печени и других органов.

Системные аутоиммунные заболевания

Системная красная волчанка

Распространенность

Среди белого населения развитых стран - 40 случаев на 100000 населения. Среди черного и латиноамериканского населения встречаемость заболевания гораздо выше. Болеют в основном женщины (90% больных). Дети и лица пожилого возраста болеют крайне редко, в основном болезнь поражает взрослых женщин.

После постановки диагноза выживаемость около 20 лет, хотя некоторые больные могут прожить до 30 лет.

Патогенез

Имеется генетическая предрасположенность (например, если один близнец болен, с 30% вероятностью будет болен другой близнец) + действуют негативные факторы окружающей среды:

Ультрафиолетовое облучение
Лекарственные вещества
Химические агенты
Токсины
Пищевые факторы
Стрессы
Инфекционные агенты

Взаимодействие этих факторов ведет к иммунному срыву, продукции патогенных антител, которая сопровождается образованием иммунных комплексов и нарушением процессов их выведения. Иммунные комплексы откладываются в сосудах, вызывая их воспаление.

СКВ может развиваться искусственно под действием следующих лекарственных средств: гидралазина, прокаинамида, фенитоина, гидантоина, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилламина.

Состояние крови

В крови разнообразные нарушения, в частности:

рост концентрации IgG в сыворотке крови больных;
циркулирующие иммунные комплексы (которые, собственно и вызывают большую часть клинических проявлений);
снижение концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови больных;
снижением количества рецепторов к комплементу (CR1) на эритроцитах;
отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков и кожи;
лимфопения;
снижение количества и функции-супрессорных клеток;
снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29, CD45RO+);
увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).
поликлональная активация В-лимфоцитов.

Одним из показателей, свидетельствующих об активации СКВ, является повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепторов к ИЛ-2.

Лабораторные признаки СКВ:

Антитела к dsДHK > 80%
Антиядерные антитела (высокие титры; IgG) — 95%
Повышение уровня IgG в сыворотке крови — 65%
Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента — 60%
Антитромбоцитарные антитела — 60%
Криоглобулинемия — 60%
Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (антигену Смита, SSB/La антигену и т.д.)
Антитела к фосфолипидам — 30—40%
Ревматоидный фактор (низкие титры) — 30%
Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4 — 75%
Увеличение СОЭ — 60%
Лейкопения — 45%
Волчаночный антикоагулянт — 10-20%
Ложноположительная реакция Вассермана — 10%
Повышение уровня С-реактивного белка
Протеинурия — 30%

Клиника

Сиптомы СКВ (на английском), ранние стадии заболевания

Полиартрит, дерматит. Могут долго лечиться соответствующими специалистами, пока не будет установлен диагноз СКВ. На поздней стадии поражаются почки и ЦНС (психозы, судороги, энцефалопатии). У 30% образуются антифосфолипидные антитела, что приводит к тяжелым тромбоэмболическим осложнениям вплоть до инсульта. Эти же антитела вызывают ложную реакцию Вассермана. Для больных характерен низкий общий иммунитет, что сопровождается тяжелыми оппортунистическими инфекциями.

Критерии диагностики по разработке Американской ревматологической ассоциации шифруются первыми буквами сочетания SOAP BRAIN MD:

S — серозиты, плевральные или перикардиальные;
O — оральные изъязвления слизистой оболочки;
А — артриты;
Р — фоточувствительность (photosensitivity), сыпь после пребывания на солнце;
В — кровь (blood): описанные выше изменения в анализе крови;
R — почки (renal): протеинурия (> 0,5 г/день) или цилиндрурия;
А — антитела антиядерные;
I — иммунные тесты (вышеописанные изменения, может быть ложная реакция на сифилис);
N — неврологические нарушения: судорожные припадки, психозы;
М — сыпь (malar) в виде бабочки в носогубной области;
D — дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.

Если есть 4 из 11 перечисленных проявления, ставят диагноз СКВ. Диагноз легко устанавливается, если больной имеет характерные симптомы - сыпь "бабочка", тромбоцитопения, серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако зачастую на практике симптомы стертые - артриты, которые могут по-разному интерпретироваться, поражения психики, которые тоже могут объясняться разными причинами и так далее.

Лекарственно-индуцированная СКВ проходит легче, симптомы выражены сравнительно умеренно. После отмены препарата симтомы держатся около месяца.

Лечение

Нет стандартного лечения. Общие рекомендации:

Диета с ненасыщенными жирными кислотами (например, жирная рыба)
Отказ от курения и излишнего питания
Регулярные занятия физкультурой
Избегать находиться на солнце, особенно в жаркое время года

То, что больные волчанкой избегают солнечного света, наиболее известный факт о волчанке в массовой культуре.

Лекарственная терапия направлена на иммуносупрессию и подавление симптоматики. Широко применяются различные имунносупрессивные средства, которые будут рассмотрены в отдельном разделе нашей работы, а также обычные противовоспалительные препараты (кортикостероиды и т.п., см. в соответствующем разделе курса фармакологии). Кожная сыпь лечится наружными мазями с кортикостероидами. В случае, если воспаления суставов не лечатся обычными противовоспалительными средствами, применяют антималярийные средства (например, плаквенил). Употребляются длительно, плаквенил по 200 мг/день.

При тяжелых стадиях заболевания назначаются высокие дозы преднизолона и иммуносупрессивных препаратов. Обострения СКВ также лечатся преднизолоном через рот или внутримышечно. При резистентности к кортикостероидам применяют циклофосфамид. В сочетании с преднизолоном может использоваться также азатиоприн. Все это, включая преднизолон, довольно опасные лекарственные средства, которые сами по себе могут вызывать тяжелые осложнения и должны применяться с осторожностью. Насколько возможно, дозы кортикостероидов должны снижаться, исходя из состояния больного.

Тяжелая миастения

Патогенез

Аутоиммунная природа заболевания хорошо доказана, разработаны методы диагностики с помощью чистых антигенов. У большинства больных имеется гиперплазия тимуса, может наблюдаться и его опухоль. В связи с этим полагают, что аутоантитела при тяжелой миастении вырабатываются именно в тимусе. Поскольку иммунная система вообще разбалансирована в результате данного процесса, тяжелая миастения может сопровождаться и другими аутоиммунными заболеваниями.

Морфофизиологической основой заболевания является уменьшение количества ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном синапсе, развивающееся под влиянием аутоантител. Чем меньше ацетилхолиновых рецепторов в мышце осталось, тем тяжелее стадия заболевания. Повреждение рецепторов происходит тремя путями:

Аутоантитела связываются с рецепторами, которые начинают поглощаться фагоцитами.
Комплекс антитела с рецептором активирует систему комплимента, которая начинает самостоятельно повреждать рецепторы.
Сама по себе связь антитела и рецептора, даже без последующих действий иммунной системы, повреждает работу рецептора.

Клиника

Слабость и быстрая утомляемость скелетных мышц, в том числе мышц глотки, что приводит к трудностям при жевании и глотании. При поражении мышц век развивается птоз. Из-за миастении участвующих в произнесении звуков мышц начинается дизартрия.

Лечение

Антихолинэстеразные препараты: неостигмин и пиридостигмин, обычно в начале заболевания.
Иммунносупрессивные препараты, прежде всего кортикостероиды, а также азатиоприн и циклоспорин.
Удаление вилочковой железы - в случае неуклонного прогрессирования заболевания, кроме детского и пожилого возраста.
Как вспомогательные методы используется плазмофорез и введение нормального иммуноглобулина человека.

Ранее было высоколетальным заболеванием (смерть могла наступить, например, в результате расслабления диафрагмы). В настоящее время, несмотря на то, что заболевание неизлечимо, смертность очень низкая, подавляющее большинство больных при условии правильного лечения находятся в полной или неполной ремиссии.

Рассеянный множественный склероз (РМС)

Патогенез

Чаще всего болеют молодые женщины белой расы. Патогенез до конца неясен, но аутоимунная гипотеза довольно популярна. Согласно этой гипотезе, как антиген воспринимается основный белок миелина (ОБМ). Аутоантитела против этого белка выявлены в крови больных, доказан также положительный эффект терапии этого заболевания как аутоиммунного.

В результате инфекции или другого воспаления гематоэнцефалический барьер становится проницаемым для Т-лимфоцитов. Под влиянием антигенов миелина (ОБМ) часть Т-лимфоцитов активируются и организуют иммунный ответ. Срыв толерантности, вероятно, происходит под влиянием суперантигенов.

Т-лимфоциты могут активироваться на ОБМ пептидами микробов:

вируса Эпштейна — Барр;
вируса гриппа типа А;
вируса герпеса простого.

Поэтому заражение этими вирусами является фактором риска РМС (примерно 40% случаев РМС развивается после перенесенных вирусных инфекций).

Клиника

Характерные симптомы: неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит, нарушения речи (скандирование), нистагм, тремор, ослаблены рефлексы передней брюшной стенки, парестезии (в конечностях), нарушения мочеиспускания, психические нарушения - депрессия и слабоумие, хотя возможна также и эйфория, а также постоянные смены настроения в течение дня.

Носит рецедивирующий хронический характер, но с каждым новым обострением поражение нервной системы нарастает.

Морфологически в мозге имеются очаги демиелинизации (бляшки). Периферическая нервная система обычно не страдает. Бляшки при диагностике определяются на МРТ.

Лечение

Исходя из гипотезы об аутоиммунном характере заболевания лечение в последнее время производится иммунотропными препаратами:

Кортикостероиды (при обострении процесса назначаются высокие дозы преднизолона, что обычно приводит к улучшению в течение 3-7 дней), ведутся дискуссии по поводу того, какие дозы кортикостероидов следует назначать в период вне обострений;
Эфферентные методы: гемосорбция, плазмаферез, гипербарическая оксигенация (также более всего эффективны в период обострения);
Пытаются применять иммуостимуляторы: тактивин, тималин, миелопид. Достоверных данных об эффективности этих препаратов не имеется. В связи с участием вирусов в патогенезе пытаются применять также интерфероны.

В последнее время перспективным направлением лечения считается применение искусственных пептидов, например, такой препарат, как кополимер-1 (копаксон), подобный ОБМ, но выступающий как иммуномодулятор в очаге поражения. Копаксон более эффективен на ранних стадиях заболевания.

Случаев излечения от РМС неизвестно, и терапия направлена на замедление развития патологического процесса и облегчение состояния больного, который рано или поздно все равно умрет от рассеянного склероза.

Ревматоидный артрит

Распространенность

Довольно распространенное заболевание, болеет около 1% населения Земли. В основном начинается в возрасте от 35 до 45 лет, женщины болеют в три раза больше, чем мужчины. Может быть причиной инвалидности и смертности, наносит существенный ущерб экономике в связи с его большой распространенностью.

Патогенез

Инициирующая причина точно неизвестна. Наиболее распространены представления о том, что какой-то вирус срывает толерантность, активируя В-лимфоциты, которые начинают разрушать суставы, ткань которых напоминает лимфоцитам антигены вирусов. Ведущую роль играют Т-лимфоциты (хелперы), которые и организуют ложный иммунный ответ. Именно Т-хелперы инфильтруют синовиальные оболочки суставов, и в больших количествах там обнаруживаются у больных РА.

Ревматоидный фактор выделяется в сыворотке крови и представляет собой антитела, относящиеся к иммуноглобулинам классов М, G и А, направленные против Fc-фрагмента IgG. В то же время только по наличию в крови ревматоидного фактора нельзя ставить диагноз "ревматизм", поскольку он выявляется и при множестве других заболеваний, например, при вышеописанном СКВ. Помимо крови, ревматоидный фактор обнаруживается в синовиальной жидкости пораженных суставов, помимо прочих иммунных комплексов, которые разрушают хрящ и сустав.

В 3—60% случаев могут образовываться аутоантитела и к Fab-фрагментам иммуноглобулинов (в основном Ig G). В синовиальной жидкости могут выделяться антитела к коллагену.

Отличия при лабораторной диагностике от СКВ:

Признаки	РА	СКВ
Ревматоидный фактор	70% больных, высокие титры	30% больных, низкие титры
Антинуклеарные антитела	Ig M	Ig G
Анти-ДНК антитела	10% больных	70-85% больных
Ig G в крови	Нормальный	Повышенный
С3+С4	Нормальный	Пониженный
С-реактивный белок	Повышен	Нормальный
Реакция Вассермана	Отрицательная	Положительная

Клиника

Основной признак - симметричное поражение мелких суставов рук и ног, проявляющееся болью, припухлостью и скованностью по утрам.

Критерии Американской ревматологической ассоциации:

Скованность в суставах по утрам, длящаяся не менее 1 ч до полного восстановления подвижности;
Артрит, характеризующийся отечностью мягких тканей вокруг трех или более суставов;
Артрит, характеризующийся отечностью проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или запястных суставов;
Артрит, характеризующийся симметричностью пораженных суставов;
Ревматоидные узелки;
Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора;
Рентгенографические признаки эрозий и/или периартикулярной остеопении мелких суставов рук: синовит, формирование паннуса, истончение хряща, эрозивное поражение кости.

Ревматоидный артрит ставится, если присутствуют 4 из 7 указанных признаков.

Помимо этих основных признаков (связанных с основной патологией, поражением суставов) присутствует много второстепенных - язвы на коже, конъюнктивит, перикардит, плеврит, увеличение внутренних органов, потеря массы тела.

Лечение

Направления лечения:

Уменьшение боли: анальгетики, неподвижность сустава.
Подавление воспалительного процесса в суставе: нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды; антиревматические препараты (медленнодействующие), из которых чаще всего употребляются метотрексат и циклоспорин А.
Предотвращение деформации сустава: физические упражнения и физиотерапия.
Реабилитация.

Перспективным направлением считается применение медленнодействующих антиревматических препаратов, которые необходимо применять сразу при постановке диагноза и употреблять непрерывно. Предлагается ранее агрессивное лечение, которое в ряде случаев может полностью предотвратить прогрессирование заболевания. В то же время антиревматоидные препараты имеют много побочных эффектов. Циклоспорин А не должен назначаться:

при наличии опухоли у больного
при высоком давлении
при нарушении функции почек
при иммунодефиците
при тромбоцитопении
при нарушении функции печени
возраст старше 60 лет, беременность, лактация, острые инфекционные заболевания.